片頭痛と脳過敏症候群

頭痛の基本

• 症候性頭痛（二次性頭痛）：脳や体に病気があってそれが原因で起こる頭痛。脳血管障害による頭痛や脳腫瘍による頭痛、風邪やインフルエンザなど感染症による頭痛、急性緑内障発作による頭痛など
• 機能性頭痛（一次性頭痛）：基礎疾患のない頭痛。
• 片頭痛：血管の拡張と炎症が原因で起こる。脈拍と一緒にズキンズキンという拍動性の痛みが出るが、時間が経過すると持続性の痛みとなる。体を動かすと痛みは憎悪する。多くが悪心・嘔吐をともなう。
• 緊張性頭痛：頸部や側頭部の異常な筋収縮が原因で起こる。頭部を圧迫、締め付けられるような痛み。体を動かすことで痛みが憎悪することはなく、むしろ軽減することが多い。
• 群発頭痛：1～数年に数回程度、1～3ヶ月続く「群発期」があり、この期間ほぼ毎日、片側の眼の奥とその周囲に想像を絶するほどの激しい痛みが短時間（数分～2時間程度）出現する。メカニズムは必ずしも明らかではないが、血管の拡張が関わっていると考えられている。

片頭痛の特徴

• あらためて片頭痛の特徴を整理します。
• ズキンズキンと脈打つような痛み
• 片側性もしくは両側性でも左右で痛みに差があることが多い
• 放置した場合、痛みは数時間～2,3日続く
• 頭痛発作時には悪心・嘔吐をともなうことが多い
• 光や音、においなどの刺激で痛みが強まることが多い
• 閃輝暗点（ギラギラ輝く歯車のようなものが見える）などの前兆をともなうこともあるが、前兆のない人のほうが多い
• 体を動かすと痛みが憎悪するので、頭痛発作時は動けない
• なんらかのストレスから解放されたタイミングで起こることが多い
• 痛みの発作が起きてから時間が経過すると、通常は痛みには感じないほどの弱い刺激やただの接触だけで痛みを感じるようになることが多い。これをアロディニア（allodynia：異痛症）という。

片頭痛発作のメカニズム

○血管説

1. ストレスなどにより、血中のカテコールアミンや遊離脂肪酸が増加し、それにより、血小板が活性化される。
2. 活性化された血小板がセロトニン（5-ＨＴ）を放出し、それが血管に存在する5-ＨＴ1Ｂ受容体を刺激して血管を収縮させる。
3. 血小板から放出されたセロトニンは他の血小板からのセロトニン放出も促すので、さらに血管の収縮が進む。血管収縮による血流減少の結果、閃輝暗点などの前兆症状が生じる。
4. しばらく時間がたつと血小板のセロトニンは枯渇し放出が止まる。放出されたセロトニンも分解されて血中のセロトニン濃度が急激に低下する。血管を収縮させていたセロトニンが消滅することで、反動として異常な血管拡張が起こる。
5. 拡張した血管は血管周囲の神経を刺激し、拍動性の痛みが生じる。

○三叉神経血管説

1. 「なんらかの刺激」により、頭蓋内血管の三叉神経終末が刺激される。
2. 刺激を受けた三叉神経終末から発痛物質サブスタンスＰやＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）などが放出される。
3. ＣＧＲＰの作用により血管の拡張、血管透過性の亢進が起こり、血漿タンパクの血管外漏出、肥満細胞の脱顆粒（肥満細胞が中にたくわえているヒスタミンやロイコトリエン、プロスタグランジンなどの物質を放出すること）によって神経原性炎症が引き起こされる。
4. この三叉神経の興奮は中枢へ伝達され、悪心・嘔吐などの脳幹の反応や種々の自律神経系の反応を引き起こす。

片頭痛の治療薬

＜急性期治療薬＞

○非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）およびアセトアミノフェン

○エルゴタミン製剤

○トリプタン製剤

• 前兆期に服用しても多くの場合、無効です。前兆期にはまだ頭蓋内血管の拡張も三叉神経終末からの痛み物質の放出も起こっておらず、作用のしようがないからです。三叉神経血管説にしたがえば、前兆期は皮質拡延性抑制が進行している時期ですが、トリプタン製剤には、この皮質拡延性抑制を止める効果はないということです。
• トリプタンは片頭痛発作のどの時期でも有効とされますが、早期に飲んだほうがより効果的なのは確かです。痛みが起きたらすみやかに服用するのがコツです。ＮＳＡＩＤｓと異なり胃を荒らすこともないので空腹時でも気にする必要はありません。痛みが始まってから時間が経過しアロディニア（allodynia）が起こってしまうと、効きが悪くなります。トリプタン服用後2時間での頭痛消失率はアロディニア出現前の服用で93％、出現後では15％に落ちるというデータもあります。
• 現在、日本で承認されているトリプタン製剤はイミグラン（錠・注・キット皮下注・点鼻液）・ゾーミッグ（錠・ＲＭ錠）・レルパックス（錠）・マクサルト（錠・ＲＰＤ錠）・アマージ（錠）の5種類。ＲＭ錠、ＲＰＤ錠というのはいずれも口腔内崩壊錠で、水なしで服用できます。口腔内崩壊錠や点鼻液、注射剤などの剤形があるのは、片頭痛時には吐き気・嘔吐がおこり、普通の錠剤を水で飲み下すのが難しくなることが多いからです。効果の強さはイミグラン≧ゾーミッグ＞マクサルト＞レルパックスだという話もありますが、個人差が大きいのでこの比較はあまり意味がありません。むしろ相性のほうが重要で、あるトリプタンが無効でも他のトリプタンに変更すると効果が出るということは多くあります。
• ＮＳＡＩＤｓと同様に、過剰使用によって薬物濫用性頭痛が起こります。月に10日以上使用することが3ヶ月以上続くというのが目安とされます。これを防ぐため、月に8～10日以上片頭痛発作が起こる場合には、片頭痛予防薬を服用して発作の回数を減らすことが必要になります。
• 緊張性頭痛と片頭痛の両方を持っている人は結構います。頭痛の早期でどちらの頭痛かわからない段階にはまずＮＳＡＩＤｓやアセトアミノフェンを服用し、服用後30～60分経過して頭痛がおさまらずひどくなってきたら（あるいは片頭痛だと判明した時点で）トリプタンを服用するという使い方をすることが多いです。これは、ＮＳＡＩＤｓが奏功するには早期の服用が必須であること、これに対しトリプタンは片頭痛発作のどの時期でも効果が期待できることを反映しています。
• 女性の場合、月経時片頭痛という特徴的な片頭痛があり、女性ホルモンの急激な変動が関与していると考えられています。トリプタン単独では無効の場合が少なくなく、そのような場合、トリプタンとＮＳＡＩＤｓを併用することで奏功することがあります。
• 片頭痛は子供にも起こります。子供の片頭痛は痛みの立ち上がりが早く、持続時間が短いのが特徴です。また、頭痛そのものは訴えず、吐き気、嘔吐、腹痛などの症状のほうを強く訴えることも多くあります。トリプタンは「小児等に対する安全性は確立していない」となっていますが、実際には使用例は徐々に増えてきています。小児の片頭痛は痛みの立ち上がりが早いので、一番即効性のあるイミグラン点鼻液がよく使われます。また吐き気や嘔吐の症状を訴えることが多いため、口腔内崩壊錠が薬に立ちます。

○制吐薬

＜片頭痛予防薬＞

○カルシウム拮抗薬

• テラナス・ミグシス：同一成分（ロメリジン）の併売品です。片頭痛予防の適応があり、最もメジャーな片頭痛予防薬と言ってもいいでしょう。ほかのカルシウム拮抗薬と異なり、脳血管への選択性が高いため、降圧薬としての適用はありません。効果が出てくるまでに1ヶ月くらいかかると言われますが、短期予防（月経やストレス、運動などが要因で片頭痛発作のおこりそうな期間がわかっている場合に、その期間だけ予防する）として、3日～1週間だけ使用するという使い方もあるようです。後述のインデラルなどβ遮断薬と併用するという例もあるようですが、あまり見ません。前兆時の頓服によりその後の片頭痛発作を予防できたという報告もあります。
• ワソラン・ヘルベッサー：ワソランの適応は不整脈と虚血性心疾患（狭心症・心筋梗塞）のみ、ヘルベッサーの適応は高血圧と狭心症のみでいずれも片頭痛予防の適応はありませんが、脳血管の拡張作用もあるため適応外でよく用いられます。テラナスと異なり、心筋細胞のカルシウムチャネルに対しても阻害作用があり心臓の収縮を抑制する効果があるので（この効果があるので狭心症や不整脈に用いられるのです）、片頭痛予防目的の場合は同じ心抑制作用のあるβ遮断薬との併用はできるだけ避けるべきとされます。

○抗セロトニン薬

• ミグリステン：片頭痛とともに緊張性頭痛にも適用があります。
• ペリアクチン：片頭痛への適用はありませんが、シロップ剤があるということもあって小児の片頭痛予防に特によく使われるようです。

○β遮断薬

○抗てんかん薬

○そのほか

脳過敏症候群

片頭痛とサプリメント

• マグネシウム：マグネシウムは細胞膜の安定化やミトコンドリアでのエネルギー産生機能に関わっている重要なミネラルです。マグネシウムの不足は直接的に、あるいはミトコンドリアのエネルギー産生機能異常の結果として、細胞膜の不安定化を招き、細胞が興奮しやすくなります。つまり、マグネシウムの不足により、片頭痛の原因となる脳の興奮がおこりやすくなるのです。実際、片頭痛患者ではマグネシウムが不足しているというデータやマグネシウム摂取で片頭痛予防効果が出たというデータがいくつか出ていますが、マグネシウムは便秘の治療にも使われるものですので、下痢の副作用に注意が必要です。片頭痛予防としては200ｍｇ～600ｍｇ/日程度の用量で使われます。
• ビタミンＢ2：ビタミンＢ2（リボフラビン）は生体内で活性型のＦＭＮ（フラビンモノヌクレオチド）やＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）に変換されて、ミトコンドリアでのエネルギー産生を担う酵素の一部（補酵素）としてはたらきます。したがってビタミンＢ2の欠乏はミトコンドリアのエネルギー産生機能の異常につながり、マグネシウムの場合と同様に脳の神経細胞の興奮しやすさをもたらすと考えられます。片頭痛予防には400ｍｇ/日というかなりの高用量が必要とされますが、これは片頭痛予防の効果を調査した研究で用いられたのがこの用量で、それ以下の用量での効果が調べられていないためです。あるいはもっと少ない量でも効果があるかもしれません。
• コエンザイムＱ10（CoQ10）：いわずと知れた人気のサプリメントです。厳密にはビタミンではありませんが、「ビタミンＱ」と呼ばれたりします。上述のビタミンＢ2と同様にミトコンドリアでのエネルギー産生過程に関わっているので、その欠乏がミトコンドリアのエネルギー産生機構の異常、その結果としての神経細胞の興奮しやすさをもたらすものと思われます。